A legkorábbi négylábú-szerű fosszíliák amellett szólnak, hogy a gerincesek hátsó végtagjai az ősi halak pelvicus (hátsó) úszójából alakultak ki, míg a mellső végtagok a pectoriális (mell) úszóból. Mindezek figyelembevételével nehezen megmagyarázható, hogy a négylábú gerincesek mellső és hátsó végtagjai miért hasonlítanak annyira egymáshoz, amikor különféle halúszókból alakultak ki. Úgy gondolják, hogy a két végtagtípus hasonlóságához hozzájárult a Hox-gének igen hasonló kifejeződése bennük.

A Hox-gének kifejeződnek mind a végtaggal határos területek mesodermájában, mind a fejlődő végtagbimbóban minden modern négylábúnál és részt vesznek mind az A/P mind a P/D mintázat kialakításában. Különböző HoxC gének fejeződnek ki az elülső- és a hátsó végtagokban. Kifejeződésük a szomszédos axiális mesodermából indul ki.

A HoxA és HoxD komplexekkel más a helyzet: ezek génjei közül azok fejeződnek ki mindkét végtagban igen hasonló módon, amelyek a gerincesek fő tengelyének posteriorális szakaszán fejeződnek ki és kifejeződésüknek tér- és időbelisége is megegyező.

Mivel a kérdéses Hox A és Hox D gének a mellső végtagok esetén jóval előbbre fejeződnek ki, úgy gondolják, hogy a négylábúak evolúciójának kezdetén a Hox A és Hox D-komplexek génjei a pectoriális úszókban ectopicusan aktiválódtak, így az úszóból modern végtaggá alakultak. Az ectopicus aktiváció úgy jöhetett létre, hogy a végtagkezdeményben egy új, szignált kibocsátó centrum alakulhatott ki a mellső végtag kezdeményében.